Après six ans passés à l'état de projet et plusieurs consultations avec l'industrie, la révision de l'annexe 1 a finalement été publiée en août 2022, et entrera en vigueur en août 2023. Il s'agit du plus grand changement apporté à la réglementation depuis des décennies.

Ceux qui ont suivi le parcours du projet d'annexe 1 jusqu'à son aboutissement ont déjà identifié et largement anticipé les changements apportés à l'ancienne annexe 1. En effet, pour de nombreux fabricants de produits pharmaceutiques, l'annexe 1 s'aligne désormais étroitement sur les technologies et les processus qu'ils ont déjà intégrés dans leurs installations de production au cours des dernières années.

Pour d'autres, attendre que l'annexe 1 soit mise en ligne a été le modus operandi : il est maintenant temps d'agir. Bien sûr, il vous faudra rapidement identifier et évaluer les éventuelles lacunes pour vous conformer à l'annexe 1, mais il n'y a pas lieu de paniquer pour le moment…

L'annexe 1 prévoit une approche réglementaire remarquablement équilibrée de la stratégie de contrôle des contaminations (CCS) et de la gestion du risque qualité (QRM), qui viendra consolider les meilleures pratiques actuelles. Lorsque le CCS ou le QRM ne sont pas spécifiquement mentionnés dans chacun des articles, l'intention de ces fondements sous-jacents dans l'annexe 1 est alors implicite. L'esprit ou l'objectif de ces volets demeure immuable tout au long du document.

Bien que l'annexe 1 soit centrée sur la réglementation de l'Union européenne, tout médicament entrant dans l'UE doit également répondre aux attentes de l'annexe 1 (en conjonction avec d'éventuels protocoles relatifs à la reconnaissance mutuelle). De nombreuses organisations internationales et américaines ont contribué aux révisions de l'annexe 1, notamment la FDA, l'OMS, le PIC/S, la PDA et l'ISPE. L'annexe 1 est donc véritablement une norme internationale. Il est très probable que les avancées de l'annexe 1 soient adoptées par ces organismes de régulation clés - le PIC/s a été le premier à s'harmoniser et à se tenir à jour le 09 septembre 2022.

L'annexe 1 fournit une liste détaillée des attentes précises afin de réduire les zones d'ambiguïté, mais, fait plus important, elle vise également à faire évoluer la réglementation vers une approche et une responsabilité davantage axées sur le risque au sein de votre société.

Les sociétés d'architecture et d'ingénierie ont déjà intégré les éléments clés du projet d'annexe 1 dans les nouvelles réalisations et les friches industrielles où des modifications ont été introduites dans le cadre de projets en cours. Ces dernières années, nous avons travaillé avec plusieurs sites pour identifier les lacunes potentielles au regard de l'annexe 1 et nous pouvons dire, de source sûre, qu'il y a peu de défaillances que des pratiques d'ingénierie judicieuses ne puissent réparer.

Changements majeurs et réflexions

Côte à côte, le texte de l'annexe 1 de 2022 supplante physiquement son prédécesseur de 2008, avec un nombre de pages environ quatre fois supérieur. Les modifications apportées à l'annexe 1 marquent un approfondissement du contrôle de la contamination, ce qui correspond à l'évolution de l'industrie vers une approche davantage axée sur les risques.

Nous sommes dans une nouvelle ère de produits biologiques injectables, qui comprend notre capacité historique à développer et à administrer plusieurs millions de vaccins contre une pandémie. Ce constat souligne la nécessité de protéger chacun de ces patients contre la possibilité d'une contamination accidentelle qui se retrouverait dans le produit. Notre volonté est de garantir les niveaux d'assurance de stérilité (NAS) les plus élevés possibles pour ces produits, au moyen de mécanismes de protection des produits contre les sources de contamination, dont, bien sûr, la plus grande source de contamination en salle blanche, à savoir les personnes responsables de la production de ces produits.

Les changements les plus importants apportés à l'annexe 1 sont :

• Développement de la stratégie de contrôle de la contamination (CCS). Celui-ci s'inscrit désormais dans un cadre plus large, couvrant seize points majeurs allant de la conception des installations et des processus à la planification de l'amélioration en continu.
• L'accent mis sur la gestion du risque qualité (QRM), qui imprègne l'ensemble du document, est énoncé explicitement au début, puis implicite le reste du document
• Les exigences précises relatives aux technologies utilisées pour éviter que les opérateurs n'entrent en contact avec le produit
• L'élargissement du champ d'application de l'annexe 1 pour englober les produits stériles et permettre l'adaptation de sa réglementation à d'autres produits non destinés à être stériles.

Bien que les nouvelles dispositions de l'annexe 1 contiennent de nombreux points de conformité spécifiques, les points décrits ci-dessus sont les plus représentatifs des changements apportés à l'annexe 1. Chacun de ces changements importants est abordé plus en détail ci-dessous :

1. Stratégie de contrôle de la contamination

La CCS est largement présente au sein de nombreuses organisations et est un document de haute qualité qui explique l'organisation de la documentation qui constitue la CCS. La CCS est un document entièrement spécifique à votre installation et, souvent, aux processus mis en œuvre au sein de l'installation. La CCS illustre votre approche visant à minimiser la contamination à chaque étape du processus de production. Cela couvre les aspects de la conception des installations et de l'ingénierie des processus. Cependant, elle s'étend à chaque élément en contact avec votre processus, de la maintenance préventive à l'approvisionnement en composants stériles auprès de fournisseurs de qualité.

Votre CCS est un outil permettant aux entreprises pharmaceutiques de mieux comprendre et connaître leurs processus et de savoir comment les mesures de contrôle de la contamination coïncident. Il démontre que vous avez soigneusement et scientifiquement identifié et évalué les risques et, au besoin, que vous les avez corrigés. Le document doit examiner les options qui s'offrent à vous et définir la manière dont vous allez prévenir la contamination dans votre installation. Dans une large mesure, la CCS doit être un document « vivant » qui ne cesse d'évoluer et d'être mis à jour en fonction des nouvelles technologies disponibles, afin de garantir l'adéquation du produit à son objectif.

La CSC est mentionnée pas moins de cinquante fois dans le texte de l'annexe 1. La CSC est perçue de plus en plus comme l'outil principal pour atténuer les problèmes de contamination potentiels avant qu'ils ne deviennent un problème. La CCS de votre établissement est le mécanisme contraignant qui permettra de développer une culture axée sur la réduction de la contamination et l'amélioration des bonnes pratiques.

2. Gestion du risque qualité

Si la CCS oriente tous les aspects de l'approche du risque de contamination de votre installation, la QRM doit étayer scientifiquement vos décisions. Les principes ICH Q9 : gestion du risque qualité et ICH Q10 : systèmes de qualité pharmaceutique étayent l'annexe 1 et fournissent un cadre garantissant l'application des bonnes pratiques de fabrication applicables (BPF) tout au long des processus.

Comme indiqué, la QRM est au cœur des évolutions de l'annexe 1 et elle est explicite même lorsqu'elle n'est pas évoquée. Vos pratiques en matière de gestion du risque qualité vous permettent de disposer d'une stratégie de contrôle de la contamination solide et scientifiquement défendable.

3. Une approche des technologies barrières - maintenir les personnes à l'écart du produit

L'annexe 1 porte essentiellement sur le contrôle des produits stériles. Le problème, néanmoins, c'est que les employés de votre installation ne sont pas nécessairement aseptiques. Les humains éliminent continuellement des cellules et des poils. Vos opérateurs stériles hébergent et libèrent des microbes qui peuvent être nocifs s'ils se trouvent dans le produit – malgré tous vos efforts pour les masquer et les habiller pour qu'ils soient propres.

Les aspects les plus contraignants de l'annexe 1 concernent l'exclusion de l'intervention humaine directe dans le processus de production. Heureusement, les technologies existantes et émergentes, telles que les isolateurs et la conception avancée de l'automatisation, ont rendu cet objectif plus atteignable depuis la dernière révision de l'annexe 1. Beaucoup de changements sont intervenus depuis 2008 et l'annexe 1 intègre l'avènement et l'utilisation de nouvelles technologies afin de faire en sorte que les personnes et les produits ne se mélangent pas.

4. Élargir le champ d'application de la réglementation

L'annexe 1 représente une réussite au sens réglementaire du terme. Alors qu'une réglementation purement normative serait vraisemblablement obsolète avant même d'être adoptée, l'annexe 1 encourage les entreprises à appliquer et à justifier leur approche de la réduction de la contamination dans l'ensemble des processus de production, afin de protéger la vie humaine.

Mais ne nous méprenons pas. L'annexe 1 comprend de nombreux éléments normatifs et vous devez justifier pourquoi une règle spécifique ne s'applique pas à votre processus. De plus, vous devez préciser, expliquer et défendre vos choix en vous appuyant sur des données scientifiques solides.

En définitive, les organismes de réglementation veulent que votre produit parvienne aux patients et qu'il soit utilisé en toute sécurité. Les autorités de régulation, comme nous tous, ont le devoir de veiller à ce que la population dans son ensemble dispose d'une quantité suffisante de médicaments prescrits, mais également d'une qualité suffisante pour que la qualité de vie de chacun ne soit pas inutilement affectée.

Quelles sont les prochaines étapes pour atteindre la conformité réglementaire au regard de l'annexe 1 ?

Les bureaux d'études techniques ont un rôle central à jouer pour vous aider à atteindre les objectifs de l'annexe 1. Les meilleurs experts de sujet l'annexe 1 possèdent à la fois les connaissances techniques et l'expérience pratique de l'exploitation d'installations aseptiques, qui leur permettent d'identifier et d'évaluer les lacunes à combler pour assurer le respect de la réglementation. Mieux encore, ils savent non seulement comment corriger les insuffisances, mais ils peuvent aussi vous aider à transformer ces insuffisances en solutions efficaces.

Au moment de la rédaction de cet article, vous disposez de huit mois pour procéder à vos changements. De nombreuses sociétés pharmaceutiques rivaliseront bientôt pour obtenir les mêmes moyens afin d'analyser et de combler ces manques. L'heure n'est plus à la complaisance. Utilisez votre temps à bon escient et offrez votre expertise là où elle est nécessaire ; contactez-nous et voyez comment nous pouvons vous aider.

Cet article a été publié à l'origine dans Pharmaceutical Engineer.